El 3 de agosto de 1492, la nao Santa María, al mando de Cristóbal Colón y bajo el pilotaje de Juan de la Cosa, y las carabelas La Pinta y La Niña, capitaneadas por los hermanos Pinzón, salieron del puerto de Palos (Huelva) e hicieron escala en Canarias. El viaje del descubrimiento, treinta y tres días de Canarias a Guanahaní, fue tan rápido que en los tres siglos siguientes apenas se pudo acortar el tiempo empleado. Esto demostraba un buen conocimiento de los vientos alisios y de las corrientes marinas. Así,el 12 de octubrede 1492, Colón alcanzó la isla de Guanahaní (San Salvador, en las Bahamas); en aquel viaje descubrió también Cuba y La Española (Santo Domingo) e incluso construyó allí un primer establecimiento español con los restos del naufragio de la Santa María (el fuerte Navidad).
Colón estaba convencido de que había llegado a Asia. En su primer viaje confundió Cuba con Japón y llamó indios a los habitantes de las islas que había descubierto. El Nuevo Mundo sería conocido durante mucho tiempo con el nombre de Indias Occidentales. Pero también desde el principio (1507) se le llamó América, en honor de Américo Vespuccio (el primero en darse cuenta de que se trataba de un continente nuevo).
Tras el éxito de este primer viaje, Colón hizo otros tres más: en 1493, en 1498 y en 1502. En el segundo (1493-96) tocó Cuba, Jamaica y Puerto Rico y fundó la ciudad de La Isabela. En el segundo (1493-96) tocó Cuba, Jamaica y Puerto Rico y fundó la ciudad de La Isabela; pero hubo de regresar a España para hacer frente a las acusaciones surgidas del descontento por su forma de gobernar La Española. En el tercer viaje (1498-1500) descubrió Trinidad y tocó tierra firme en la desembocadura del Orinoco. Sin embargo, sus continuas desavenencias con los reyes provocaron que se apartase de la empresa americana. . Exploró las costas de las actuales Honduras, Nicaragua, Costa Rica y Panamá, así como el golfo de Urabá en la actual Colombia.